Av spesialitetskomitèen i medisinsk genetikk v/leder Lisbeth Tranebjærg og Spesialforeningen for medisinsk genetikk v/leder Trond Leren.

INTRODUKSJON

Nedennevnte status over spesialiteteten i medisinsk genetikk som har eksistert i Norge siden 1971 er skrevet under inspirasjon av spesialitetskomitèens arbeide med revisjon av mål-beskrivelse og gjennomføringsplan i 1998-99. Under dette arbeidet hvor det var tett kontakt mellom ovennevnte to instanser stod det veldig klart at spesialiteten av flere årsaker trengte profilering i det medisinske fagmiljøet. Utviklingen i ny kunnskap for eksempel som ledd i det humane genomprosjekt går ekstremt raskt og tallrike, konkrete molekylærgenetiske analyser er nå mulige til gavn for alle andre medisinske spesialiteter.

Spesialister i medisinsk genetikk i Norge står nå overfor den store utfordringen å formidle kompleks kunnskap av basalbiologiske karakter. En mer praktisk side er formidlingen av informasjon om tilgjemgelige genetiske laboratorietester. Den største utfordringen er sannsynligvis formidling av informasjon til andre spesialistkolleger og leger under spesialistutdanning i andre spesialiteter samt informasjon til befolkningen generelt. Medisinsk genetikk er i massemedia ofte gjenstand for oppmerksomhet og debatt da fremskrittene representerer mange utfordringer og etiske dilemma som enkeltindivider og samfunnet må forholde seg til.

 

UTDANNELSEN

Målbeskrivelse og gjennomføringsplan for utdannelsen til spesialist i medisinsk genetikk er under revision.Utdannelsen inneholder klinisk genetikk med genetisk utredning og veiledning, cytogenetisk laboratoriearbeide inklusiv indikasjonsvurdering og fortolkning av resultater, samt tilsvarende molekylærgenetisk laboratoriearbeide.

Spesialistutdannelsen følger Den Norske Lægeforenings retningslinjer og utdannelsen kan finne sted helt eller delvis ved de regionale medisinsk genetiske avdelinger på Regionsykehuset i Tromsø, Haukeland, Ullevål sykehus, Rikshospitalet og Den Norske Radiumhospital. En regional medisinsk genetisk avdeling er under etablering ved Regionsykehuset i Trondheim. Det arbeides kontinuerlig på aktivt, nordisk kurssamarbeide for å fremme den nordiske mobilitet av ferdigutdannede spesialister og for å minimere det store arbeide som er forbundet med å arrangere og gjennomføre kurs i en liten spesialitet med under 50 spesialister i et land med 4 millioner mennesker.

 

GENETISK VEILEDNING

Genetisk veiledning er et vigtig element i all medisinsk genetisk virksomhet uansett om det er tilknyttet laboratorietest. Genetisk veiledning foregår som en poliklinisk informasjonssamtale med en pasient, friskt familiemedlem eller for eksempel foreldre til et barn med en mulig arvelig sykdom sammen med en spesialist i medisinsk genetikk og eventuelt hjelpepersonell som for eksempel genetisk veileder i tillegg. Forut for den genetiske veiledning innhentes detaljert familiehistorie med opplysninger om antall og helsetilstand hos søsken, barn, foreldre, besteforeldre og de nevnte familiemedlemmers slektninger. Disse opplysninger er ofte av essensiel betydning for å avklare om det foreligger en arvelig tilstand. I mange tilfeller må det innhentes spesifikke medisinske opplysninger i form av epikriser og eventuelt resultater av laboratorieanalyse utført ved andre laboratorier eller genetiske avdelinger for å be- eller avkrefte familiens opplysninger om navngitte diagnoser. Ved den genetiske veiledning gjennomgås arvemønsteret for den aktuelle genetiske sykdom eller kromosomavvik og gjentagelsesrisikoen for sykdomen dersom konsultanten er et foreldrepar til et sykt barn. Under og etter veiledningen planlegges og utføres ofte supplerende analyser avhengig av innhentede opplysninger og resultatet av primærundersøkelser. Resultatet av den genetiske veiledningen oppsummeres som et genetisk veiledningsnotat som dels oppbevares i avdelingens eget journalsystem og dels oftest sendes til henvisende lege og eventuelt til familien selv. Familier med for eksempel barn med multifunksjonshemming har ofte tallrike kontakter i helsesystemet og i det pedagogiske sosiale system og det er derfor svært viktig at foreldrene selv har alle primære opplysninger.

Under veiledningen gis også opplysninger om eksisterende pasientforeninger, det utleveres informasjonsmateriale og eventuelt avtales ny veiledningstime avhengig av problemstillingen.

Det fremholdes generelt at den genetiske veiledningen bør ha "non-directive" karakter og således ikke befatte seg med spesifikke råd til for eksempel et foreldrepar om de bør eller ikke bør få flere barn uansett om risikoen for gjentagelse er 0 eller 100%. Det viktigste formål med veiledningen er å utruste konsultanten med relevant og nødvendig og ønsket informasjon således at familien/konsultanten kan treffe den eller de for familien "riktige" beslutninger og valg. Det er således av største betydning at den genetiske veiledning foregår i en uforstyrret, rolig, tillitsfull atmosfære og er preget av empati og forståelse og at det under veiledningen etableres en tillitsfull og god kommunikasjon mellom konsultanten og den genetiske veileder.

Varigheten av en genetisk veiledning varierer betydelig, men av ovenfor nevnte årsaker er det sjelden tale om under 30-60 minutter. I visse situasjoner er det hensiktsmessig og etter familiens ønske at flere familiemedlemmer samtidig er til stede, men i andre situasjoner kan det være uhensiktsmessig hvis disse personer har høyst forskjellig risikosituasjon og således ha ganske forskjellig formål med den genetiske veiledningen. En genetisk veilednings-situasjon er snarere en dialog og utdanning av pasienten/konsultanten med svar på spørsmål og videregivelse av relevant informasjon enn en klassisk lege - pasientsituasjon hvor legen gir pasienten råd.

Genetisk utredning og genetisk veiledning er aktuelt ved svært mange forskjellige typer diagnoser og er ikke bare relevant i tilfeller hvor en familie vurdere å få flere barn for å fastslå risiko for fødsel av et sykt barn.

Henvisningsrutiner til genetisk veiledning er fortsatt svært uensartede og henvisningsskriv inneholder ofte ikke de relevante opplysninger eller har karakter av en kopi av et poliklinisk notat med et helt annet formål.

Under den genetiske veiledning gjennomgås også med konsultanten forklaring av arvelig risiko og avklaring av om det kan være feiloppfatning av tilsynelatende arvelig sykdom i en familie. Det oppleves således ofte at foreldre til et barn med en autosomal recessiv sykdom hvor gjentagelsesrisikoen er ¼ eller 25% er av den faste overbevisning at etter et sykt barn, vil en få tre friske barn før det på ny er risiko. Likeledes kan det være myter om at visse sykdommer bare rammer første barn eller bare jenter eller gutter fordi mønsteret tilfeldigvis er slik i den konkrete familie. Til slutt kan det være svært følsomme tema som muligheter for non-paternitet som er relevante å berøre.

 

LABORATORIEMETODER

Spesialiteten medisinsk genetikk omfatter både laboratorieanalyser så vel cytogenetiske, molekulærcytogenetiske som molekulærgenetiske og klinisk genetisk virksomhet i form av førnevnte genetiske veiledninger. I mange tilfeller blir laboratoriemetodene utført på tilsendte prøver hvor pasienten behandles av andre leger og hvor en medisinsk genetiker aldri får møte pasienten. Før forsendelse av prøvemateriell til laboratoriemetoder er det derfor svært viktig at henvisende lege har nødvendig informasjon om typen biologisk materiale til relevante og nødvendige undersøkelser. Det er likeledes svært viktig at henvisende lege til enhver tid har relevant informasjon om det diagnostiske repertoir. Antallet og typen av laboratoriemetoder ved et gitt genetisk laboratorium vil variere til enhver tid. I tillegg til å utføre laboratoriemetodene selvstendig, vil genetisk laboratorium ofte ha en funksjon som service-enhet med henblikk på oppdyrking og oppbevaring av for eksempel fibroblastkulturer fra alvorligt syke og dødfødte barn, pasienter med dødelige arvelige sykdommer hvor tilgang til slikt biologisk materiale på et senere tidspunkt kan bli av afgjørende betydning. Det kan også være tale om formidling av relevant prøvemateriale til et annet laboratorium i Norge, Norden eller annet sted i verden som har spesialistert seg på en bestemt sjelden sykdom. Dette er en svært vanlig situasjon da mange av de monogent arvelige sykdommer har en hyppighet på under 1:50 000 og derfor ikke rasjonelt utføres i ethvert land. I Europa og på verdensbasis finnes slike diagnostiske nettverk hvor laboratorier på mer eller mindre formalisert grunnlag samarbeider.

Metodene og utsagnskraften av henholdsvis kromosomanalyse (cytogenetisk analyse) og molekulærgenetisk analyse er svært forskjellige. I de seneste år har det i tillegg vært mulighet for såkalt molekylær cytogenetisk analyse med fluorescence-in-situ hybridiserings metodikk og sistnevnte metode er en kombinasjon av prinsipper anvendt i cytogenetikk og molekylær-genetikk. Sistnevnte analyser er svært spesifikke og utføres bare på relevant anmodning når relevante kliniske symptomer er tilstede. Av hensyn til å få iverksatt de relevante analyser er det svært viktig å opplyse utførlig om kliniske symptomer, resultat av tidligere utførte analyser og andre relevante opplysninger av hensyn til valg av relevante analyser i det genetiske laboratorium.

 

Cytogenetikk

Kromosomundersøkelse er den mest velkjente genetiske laboratorietest. Undersøkelsen foretas ved invasiv prenatal diagnostikk (fostervannsundersøkelse og morkakeprøve) til diagnostikk av kromosomavvik hos fosteret.

Postnatal diagnostikk i form av blodprøve eventuelt hudbiopsi hos personer hvor det er mistanke om medfødt kromosomavvik.

Reproduksjonsforstyrrelse typisk ved tre eller flere spontane tidligere aborter og hos par som er i behandling med intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) der redusert spermie-motilitet kan være forklart av et balansert kromosomavvik hos mannen.

Ved visse maligne sykdommer spesielt leukemi og lymfom i form av benmargs-analyse, men også ved noen solide tumorer.

Dessuten tilbys vanligvis i relasjon til genetisk veiledning av annen årsak kromosomanalyse til eksklusjon av balanserte kromosomavvik. Ved konvensjonell kromosomanalyse påvises numeriske og strukturelle avvik som ledd i oven for nevnte typer av analysesituasjoner.

Ved påvisning av kromosomavvik fortsettes utredningen med analyse av relevante slektninger oftest i første omgang foreldre og søsken til avklaring av et kromosomavviks familiære forekomst. Ved påvisning av balanserte kromosomavvik så som translokasjoner og inversjoner er bærerne herav oftest helsemessig fullstendig f riske, men påvisningen av avviket har implikasjoner i form av økt risiko for kromosomsykdom som følge av ubalanse i form av for mye eller for lite kromosom-materiale hos barn av den som er bærer. Påvisning av ubalansert kromosomavvik hos et foster er nesten alltid forbundet med klinisk sykdom. Dette gjelder både ved påvisning av tap av kromosom-materiale (delesjon når en bit av et kromosom er tapt; monosomi når et helt kromosom mangler) og ved tilstedeværelse av ekstramateriale (trisomi ved et overtalligt helt kromosom eller duplikasjon når en bit av et kromosom er tilstede i dobbelt dose). Det hyppigste numeriske ubalanserte kromosomavvik er trisomi 21 (Down syndrom), men det kjennes tusenvis forskjellige kromosomavvik som hver især er sjeldne. Symptomene ved de enkelte vil avhenge av hvilke gener som er duplikert eller deletert og ofte vil det være en kombinasjon av medfødte misdannelser og abnorm funksjon eller utvikling av hjernen i form av psykisk utviklings-hemming, vekstforstyrrelser, adferdsavvik, strukturell sentralnervesystem abnormiteter med mer. Ved maligne sykdommer som leukemi og lymfom søkes typisk etter spesifikke kromosomavvik. Dette er ofte translokasjoner som påvirker funksjonen av de gen som finnes i bruddstedene rundt translokasjonen. Det klassiske eksempel er Philadelphia kromosomet ved kronisk myeloid leukemi som er dannet ved en translokasjon mellom kromosom 9 og kromosom 22. Pr i dag kjennes over 100 forskjellige slike translokasjoner assosiert med maligne sykdommer og resultatet av kromosomanalysen på benmarg har ofte både diagnostiske, prognostiske og terapeutiske implikasjoner.

Ved påvisning av et kromosomavvik hos et foster er det viktig ved eventuelt svangerskaps-avbrudd å ta relevant fosterprøve i form av hjerteblod, achilles-senebiopsi eller hudbiopsi til verifikasjon av kromosomavviket og eventuelt til nedfrysing av dyrkede fibroblaster med henblikk på senere sammenligning for kromosomanalyser i samme familie.

 

Molekylær cytogenetikk

I løpet av de seneste få år er det tilkommet nye spesial kromosomundersøkelser av såkalt FISH-type (FISH betyr fluorescence-in-situ hybridisering) og er en forkortet beskrivelse av den metodikk hvor metafasekromosomer preparerte som til kromosomanalyse reagerer med en identifisert kromosomspesifikk DNA probe hvortil fluorescerende fargestoff er koblet. Deretter kan i fluorescens-mikroskop avleses om den aktuelle probe er tilstede på begge homologe kromosomer eller om den for eksempel mangler på det ene kromosom som uttrykk for en såkalt mikrodelesjon. En lang rekke klinisk velidentifiserte syndromer, såkalte mikrodelesjonssyndromer kan nå på denne måte diagnostiseres hvilket har stor diagnostisk og rådgivningsmessig betydning for det enkelte individ og familie. Eksempler herpå er Williams syndrom (delesjon av elastingenet på 7q11.23), DiGeorge/velocardiofacialt syndrom (delesjon av en region på 22q11) og Prader Willi syndrom (delesjon av et område på 15q12). Disse analyser foretas utelukkende når det klinisk er mistanke om det aktuelle syndrom. Resultatet av FISH-undersøkelsen avklarer utelukkende om det foreligger mikrodelesjon eller ei. Et negativt, altså normalt undersøkelsesresultat utelukker således ikke det aktuelle syndromet såfremt det kan skyldes andre typer mutasjoner i samme genet enn en fullstendig mikrodelesjon. Prosentdelen av abnorme prøveresultater når det foreligger klinisk mistanke varierer sterkt fra det ene mikrodelesjonssyndrom til det andre og er således over 90% ved for eksempel Williams syndrom, mens det er bare 15-20% ved et annet syndrom Rubinstein Taybi hvor mikrodelesjonen er lokalisert på kromosom 16. FISH-analyse er også anvendt i stor utstrekning ved undersøkelse av benmargsceller ved hematologiske maligne sykdommer. Farging av spesifikke kromosomer er her av stor betydning da den tekniske kvalitet av metafaser ved benmargsanalyse ofte er sub-optimal sammenlignet med dyrking av celler fra en perifer blodprøve.

FISH-prinsippet anvendes også med andre typer kromosomspesifikke prober så som sentromer prober, telomerprober og cocktails av kromosomspesifikke prober som anvendes til nøyere karakterisering av numeriske og strukturelle kromosomavvik så som påvisning av overtallig kromosom markør eller utredning av kompliserte kromosomtranslokasjoner. FISH-analyse kan foretas både i prenatal og postnatal sammenheng. Påvisning av et kromosomavvik ved mikroskopisk analyse er begrenset til avvik av størrelsesorden 4-5 megabaser (millioner basepar) hvorimot FISH-analyse kan påvise submikroskopiske delesjoner av størrelsesorden oftest 1-2 megabaser (millioner basepar).

Det har vist seg at det sub-telomert på kromosomene er en proporsjonelt tetthet av gener. Ved anvendelse av nye typer av FISH-analyserkan da påvises såkalt sub-telomere mikrodelesjoner hos varierende prosentdel av pasienter med dysmorfe trekk og adferdsavvik og vekstforstyrrelse. Det forventes i de kommende år at rasjonalisering av slike undersøkelsesmetoder til undersøkelse for mikrodelesjon av de 48 (24 kromosomer x 2 telomere) sub-telomere områder kan bli et viktig diagnostisk supplement hos barn hvor tradisjonell kromosomanalyse ikke påviser kromosomavvik.

 

Molekylærgenetikk

Avvik i DNA som er mindre enn det som kan påvises ved FISH kan visualiseres med andre metoder av mer indirekte karakter. Disse metoder kalles sammenfattende molekulærgenetiske teknikker. Molekulærgenetiske analyser kan brukes til diagnostikk i form av påvisning av enkelt baseutskiftninger (både av sykdomsfremkallende karakter og nøytral normalvariasjoner og har her karakter av å være genetisk markør), små delesjoner eller små ekspansjoner. DNA utvinnes av kjerneholdige celler typisk for en perifer blodprøve eller eventuelt fra dyrkede hudfibroblaster og pasient-DNA kløves basespesifikt hvoretter informativ fragment synliggjøres ved utnyttelse av klonede humane identifiserte DNA-stykker av samme sekvens således at bare spesifikt baseparing kan oppnås til synliggjøring av det informative fragment i pasient-DNAet. Analysen foretas i gel-separasjonssystemer som generelt går under navnet Southern teknikker etter deres oppfinner, men som har begrensninger i sensitivitet og arbeids-miljøhenseende da det nødvendiggjør bruk av radioaktive isotoper. I stor utstrekning anvendes nå PCR (Polymerase Chain Reaction) baserte systemer. Ved PCR oppnås eksponensiell produksjon (millioner kopier) av den pasient DNA-sekvens som man er interessert i å undersøke og som ligger mellom 2 syntetiserte sekvenser. De syntetiserte korte enkeltstrengede DNA-stykker (kalles "primere") anvendes til oppfanging av den relevante pasient-sekvens og teknikken har høy sensitivitet og er svært rask. Dessuten unngås radioaktive isotoper. Anvendelsen av høyt informative såkalte mikrosatellittmarkører baseres på basesekvensvariasjon i området av genomet som ikke inngår i kodning av uttrykte gener. Molekylærgenetisk sykdomsdiagnostikk anvender når det er mulig undersøkelse for sekvens-variasjoner i identifiserte sykdomsgener. Når et sykdomsgen er kromosomalt sublokalisert, men ikke identifisert kan mikrosatellittmarkører i familiesammenheng anvendes til indirekte molekulærgenetisk diagnostikk. I slike undersøkelsessituasjoner er det ofteset helt avgjøende at flere familiemedlemer enn den enkelte pasient bidrar med blodprøver. Avhengig av det relevante sykdomsgen og spekteret av mutasjoner anvendes forskjellig metodikk til identifikasjon av sykdomsmutasjon. Ved for eksempel cystisk fibrose hvor en bestemt mutasjon som består i tap av tre basepar som medfører manglende innkoding av fenylalanin på kodon 508 i polypeptid kjeden (kalles D F508) vil primær diagnostikk avklare om en pasient har denne mutasjon. Ved andre sykdommer hvor mutasjonsspekteret er ukjent eller bredere vil det i stigende omfang bli anvendt direkte lesning av baseparsekvensen (sekvensering) til diagnostikk av sykdomsmutasjoner. Med utvikling av storskalametoder og "chips" teknologi forventes utbrdelsen av slike presise metoder å øke. Fortolkningen av påviste sekvensvariasjoner som ikke alltid er assosiert med utløsning av sykdom er en svært viktig del av molekylærgenetisk diagnostikk.

 

Presymptomatisk og prediktiv testing

Presymptomatisk og prediktiv testing utgjør særlig i områder innenfor molekulærgenetisk og klinisk diagnostikk. Ved presymptomatisk diagnostikk forstås påvisning av en genetisk forandring hos en stadig frisk person som med nær 100% sannsynlighet på et tidspunkt senere i sitt liv vil utvikle klinisk sykdom. Et klassisk eksempel herpå er påvisning av en trinucleotid repeat ekspansjon som ligger til grunn for Huntingtons sykdom. (Se senere under nevrogenetikk).

Ved prediktiv testing forstås påvisning av en sekvensvariasjon som i varierende prosentdel hos forskjellige personer utløser høyere risiko for sykdom, for eksempel hjerte-karsykdom i form av Romano-Ward syndrom (lang QT-tid syndrom) eller hyperkolesterolemi. Andre klassiske eksempler kjennes innenfor arvelig kreft som for eksempel bryst- og eggstokk-kreft (BRCA 1 genet). Dessuten kjennes stadig flere eksempler fra andre typer av sykdommer så som mutasjoner i arveanlegget for akutt intermitterende porfyri og hemokromatose genet hvor fortolkning av molekulærgenetisk undersøkelsesresultat samt oppfølging av pasienten krever uttalt mdisinskbiologisk kunnskap om disse sykdommer, både molekulærgenetisk og klinisk. Med den uttalte rasjonalisering som foregår rundt metodene til molekulærgenetiske analyser er disse metoder et område med stort metodefellesskap med laboratoriemedisinske spesialiteter så som klinisk kjemi og immunologi. Fortolkningen av den påviste sekvensvariasjon overfor den enkelte person og i familiesammenheng er det området hvor medisinsk genetikk innehar særlig kompetanse.

 

Biokjemisk genetikk

En klassisk biokjemisk arvelig sykdom er Føllings sykdom eller fenylketonuri hvor neonatal screening og tidlig innsettende diettbehandling har vist å kunne forhindre utvikling av psykisk utviklingshemming selv om det noe overraskende har vist seg at diettbehandling må fortsette på livstidsbasis. Denne sykdom er på tross av å være autosomal recessiv og således monogent arvelig også et eksempel på at andre faktorer enn en spesifikk enzymdefekt har innflytelse på den fenotypiske situasjon. Området har tradisjonelt overlappet både med pediatri og klinisk kjemi. Antallet av identifiserte medfødte stoffskiftesykdommer øker fortsatt og hver især er typisk svært sjelden. Særlig kompetanse innen spesifikke medfødte stoffskiftesykdommer er oftest utviklet i forskningssammenheng som det er tilfellet med for eksempel tyrosinemi og alfa-mannosidose i forskjellige laboratorier i Norge. De kliniske symptomer ved biokjemiske avvik er svært forskjellige. Identifikasjonen av den spesifikke biokjemiske defekt er viktig for spesifikk diagnose og behandling, genetisk veiledning og eventuelt senere pre- eller postnatal spesifikk diagnostikk. I denne sammenheng er det viktig ved de sykdommer der forløpet er letalt å gjemme biologisk materiale i form av nedfrossen dyrkede hudfibroblaster til biokjemiske studier også i tilfelle av uavklarte sykdomsdiagnoser da senere kunnskap kan gjøre slike analyser mulig.

Utredning og oppfølging av arvelige stoffskiftesykdommer involverer biokjemiske under-søkelser av urin og blod for metabolitter i den diagnostiske fase etterfulgt av spesifikke enzymatiske undersøkelser. I stigende omfang er det også muligheter for molekylærgenetisk diagnostikk i takt med at de relevante gener blir identifisert. Diagnostikken blir enklere hvis det er en eller ganske få mutasjoner som er hyppige ved en bestemt sykdom. Dette mønster er ofte ganske forskjellig fra land til land selv innenfor Skandinavia. I diagnostisk sammenheng er det uttalt skandinavisk og internasjonalt samarbeide da hver av sykdommene ofte er svært sjeldne.

På grunn av det store antallet av sjeldne sykdommer er det også svært viktig med erfaringsutveksling internasjonalt. Innenfor dette område utvikles i disse år rasjonelle storskalametoder ved for eksempel tandem massespektrofotometri og automatiserte mutasjonsundersøkelser (chips teknologi) som vil gjøre det mulig i stigende omfang å utføre et stort antall analyser for hver især sjeldne sykdomsmutasjoner og biokjemiske avvik med derav følgende tidlige diagnose og bedre behandlingsutsikter for den individuelle pasient.

 

Dysmorfologi

Dysmorfologi er et område av medisinsk genetikk som har overlapping med pediatri og nevrogenetikk. Samtidig forekomst av en rekke karakteristiske ytre misdannelser eller karakteristika kalles syndromer. En lang rekke dysmorfe trekk forekommer, men relativt uspesifikt ved for eksempel nesten alle ubalanserte kromosomavvik. Mens ca 2-3% av nyfødte har større misdannelser ("major malformations") finnes det mindre avvik ("minor malformations") hos 10-15% av nyfødte. I mange tilfeller er disse små variasjoner vanskelig å avgrense for normalvariasjon, men betydningen fremgår av at når det samtidig forekommer mer enn to mindre misdannelser at det da ofte samtidig er en større misdannelse eller for eksempel psykisk utviklingshemming eller adferdsavvik. Dysmorfologi er et svært utfordrende område både for medisinsk genetikk og pediatri. Erfaringsmessig er visse misdannelser oftere assosiert med for eksempel mikrodelesjoner så som cono-truncal hjertemisdannelse og leppe-ganespalte ved DiGeorge mikrodelesjon på kromosom 11, men i mange tilfeller tillater kunnskapen pr i dag utelukkende en klinisk diagnose av slike dysmorfe trekk. Slike syndromer kan være forårsaket av påvisbare kromosomavvik (Downs syndrom som eksempel), sub-mikroskopiske delesjoner som DiGeorge s yndrom, "contiguous gene deletion syndrome" (Williams syndrom), monogen arv, Marfan syndrom, teratogene faktorer (føtal alkohol syndrom), biokjemiske avvik (Smiths-Lemli-Opitz syndrom) eller foreløpig ukjente, men mistenkte genetiske faktorer som for eksempel CHARGE assosiasjon og Noonan syndrom. Cytogenetiske, molekulær cytogenetiske og molekulærgenetiske analyser tillater i stigende omfang presis diagnostikk.

Databaserte diagnostiske redskaper som POSSUM (Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations) og London Dysmorphology Database kan også være til stor nytte. Syndrom pasienter er ofte i kontakt med mange spesialer, herunder audiologi, barnepatologi, dermatologi, nevrologi, odontologi, oftalmologi, ortopedkirurgi, plastisk-kirurgi, endokrinologi for å sikre optimal diagnostikk, behandling og rådgivning. Regelmessig gjemtatt diagnostisk vurdering av slike pasienter med ukjent diagnose er svært viktig da kunnskapen hele tiden økes og da noen syndromer først utvikler typiske karakteristika over noen år (for eksempel Williams syndrom). Dessuten kan det være av stor diagnostisk gevinst å diskutere slike pasienter i uformell møtesammenheng og det er mange eksempler på at nye syndromer er blitt systematisk beskrevet og karakterisert etter at mange individuelle dysmorfologer og medisinsk genetikere hver især har sett enkeltpasienter med nye syndromer.

 

Nevrogenetikk

Nevrogenetikk betegner de sykdommer med primært nevrologisk eller psykiatrisk manifestasjon som har en arvelig årsak. Samarbeidsflatene er her pediatri, nevrologi, psykiatri og nevropatologi. Nevrologiske symptomer kan være resultatet av et kromosomavvik, monogent arvelig sykdomsmutasjoner, non-mendelsk arvegang som for eksempel dynamiske mutasjoner og mitokondriell arv samt biokjemiske avvik. De senere år har presentert stigende årsak om mange nevrologiske og psykiatriske sykdommer. Alle sykdommer som tilhører dynamiske mutasjoner har især nevrologiske symptomer. Dette omfatter flere forskjellige typer av spinocerebellar ataxi, Huntingtons sykdom og Friedreich ataxi. Diagnostikk og genetisk veiledning av familier og familiemedlemmer der disse sykdommer opptrer er en særlig utfordring da mutasjonene er dynamiske ( dvs varierer fra vev til vev og kan forandres ved nedarving til senere generasjoner) og mønsteret av sykdomsutbrudd og vanskelighetsgrad ofte varierer fra generasjon til generasjon. Noen sykdommer som især rammer læreevne og adferd som for eksempel fragilt-X syndrom kan derfor hver pasient som diagnostiseres være mange asymptomatiske eller mildt symptomatiske bærere. En eksakt diagnose er av stor betydning for presis rådgivning. Mange nevrologiske sykdommer utviser samme kliniske symptomer, men kan skyldes private mutasjoner i et stort antall av forskjellige gener. Eksempler her på er spinocerebellar ataxi og autosomalt recessive Limb-Girdle muskeldystrofier. Diagnostikk ved slike sykdommer krever et tett samarbeide hvor alle elementer av nevromuskulær kompetanse er representert så som klinisk nevrologi, patologi, klinisk kjemi, respirasjonsenzym-undersøkelse på ferske mitokondrie muskler og medisinsk genetikk. En lang rekke nevrologiske sykdommer manifesterer seg først i moden voksenalder hvilket betyr at hovedparten av presymptomatisk veiledning og testning foregår på pasienter som har nevrologisk kontaktflate. Dette gjelder for eksempel Huntingtons sykdom og en sjelden muskeldystrofi ved navn okulofaryngeal muskeldystrofi.

En lang rekke relativt hyppige sykdommer så som Parkinsons sykdom, multippel sklerose, epilepsi, migrene, schizofreni, manisk depressiv psykose og presenil demens herunder Alzheimers sykdom har et genetisk grunnlag som disponerer for tilstandene, mens den nøyaktige viten om de involverte gener og deres virkning er inkomplett pr i dag. Enkelte sykdomsgener innenfor for eksempel gruppen av ionekanal gener kan gi symptomer fra helt forskjellige organsystemer idet visse mutasjoner viser sig klinisk ved hemiplegisk migrene og andre mutasjoner i samme genet viser sig som spinocerebellar ataxi av mer eller mindre anfallsvis karakter.

Mutasjoner i mitokondrielt DNA eller mutasjoner i nucleært lokaliserte gener som har mitokondriell funksjon gir ofte nevrologiske symptomer så som ataxi, eventuelt av progressiv karakter kombinert med myopati og eventuelt andre symptomer i form av sensorineural hørselsnedsettelse, opticusatrofi eller retinopati.

 

Genetisk oftalmologi

En lang rekke øyesykdommer har genetisk grunnlag. Det kan her være tale om kromosomavvik eller monogent arvelige sykdommer. Også mitokondriell arv er relevant. Retinitis pigmentosa skyldes et stort antall forskjellige mutasjoner i minnst 16 forskjellige gener. Rutinemessig diagnostikk hos en isoleret pasient med retinitis pigmentosa er derfor dessverre ikke pr i dag praktisk tilgjengelig. Mange syndromdiagnoser kan mistenkes på bakgrunn av symptomer i øyet for en dysmorfologisk trenet og interessert oftalmolog. Visse typer av oftalmologiske sykdommer har manifestasjoner fra andre organsystemer så som sentral-nervesystemet og/eller hørselsaffeksjon som for eksempel Usher syndrom. Det er derfor behov for tett samarbeide mellom oftalmologi, medisinsk genetikk og mange andre spesialiteter f.eks. audiologi.

 

Genetisk audiologi

Kunnskapen om arvelige årsaker til hørselsnedsettelse er økt drastisk de seneste år og den genetiske heterogeneitet er uttalt med for tiden over 50 forskjellige gener involvert i isolert hørsels-nedsettelse. Over 400 syndromer har redusert hørsel som et viktig symptom og nøyere utredning av en person med nedsatt hørsel med arvelig årsak som baktanke er svært viktig. Mitokondrielle mutasjoner kan være disponerende for utvikling av sensorineural progressiv hørselsnedsettelse for eksempel ved kombinasjonen med bestemte aminoglycocider. Enn videre har det vist seg at en bestemt mutasjon i et gap-junction gen GJB2 eller connexin 26 forekommer med en genbærerhyppighet på opp til 3% i befolkningen i det meste av Europa. Dette åpner nye muligheter for tidlig spesifikk diagnostikk av alvorlig hørselshemming både med henblikk på spesifikk diagnose, utelukkelse av syndromisk hørselsnedsettelse med affeksjon av andre organsystem og presise muligheter for korrekt genetisk veiledning. Også valgmuligheter i forhold til behandling som for eksempel cochleaimplantasjon er avhengig av kjennskap til presis diagnose og prognose. Den hyppigste genetiske årsak til ervervet døvblindhet er Usher syndrom og presis molekylærgenetiske diagnostikk med mulighet for avklaring av assosiasjonen mellom mutasjoner og klinisk presentasjon er på vei inn i klinisk medisin.

 

Cancergenetikk

Cancergenetikk beskriver bredt arvelige forhold ved kreft og kan naturlig skilles i somatiske mutasjoner (som foregår som flertrin pr osess i kroppsceller før tumor utvikles) og i kimcelle mutasjoner som resulterer i familiære cancerformer. En rekke arvelige cancer tilstander er kjent så som retinoblastom, polypøs tykktarmskreft, hereditær non-polypøs tykktarmscancer, prostatakreft, bryst- og eggstokk-kreft, samt isolert brystkreft. Enn videre finnes en rekke svært sjeldne arvelige cancer syndromer hvor de relevante gener er identifisert og er tilgjengelig for presis diagnostikk i risikofamilier.

Genetisk utredning og rådgivning ved arvelig cancer (tallmessig især brystkreft med eller uten eggstokk-kreft og tykktarmskreft) omfatter utredning av familie-historien, innhenting og utredning av kliniske opplysninger om forekomst av cancer samt de utvalgte familier molekulærgenetiske analyser for mutasjoner. Nedarving av kimcelle mutasjon følger i disse tilfeller type autosomalt dominant mønster med 50% risiko for et barn av en kreftsyk arver mutasjonen. Da penetransen (den andel av mutasjonsbærere som får klinisk sykdom) ikke er 100% vil utredning av en slik familie avsløre at ikke alle risikopersoner faktisk utvikler kreft i deres faktiske levetid og dette kan i familietreet da se ut som om sykdommen har sprunget over en eller flere generasjoner. Det er således tale om en form for prediktiv testing og ofte mange begrensninger i undersøkelsesmuligheter både pga begrenset kunnskap om kreftgener og pga den høye mortalitet ved kreft således at en del kritiske familiemedlemmer ikke er tilgjengelige for blodprøvetakning, når familien henvises. Målsettingen med genetisk veiledning og utredning av slike familier har som formål:

Identifisere familier med økt risiko for kreftutvikling.

Molekulærgenetisk analyse med identifikasjon av bærere av mutasjoner bør kunne bli et tilbud til slike familier når mutasjonen først er identifisert.

Tilbud om et klinisk kontroll-undersøkelsesprogram med henblikk på tidlig påvisning av cancer til risikopersoner som ønsker det.

Det er som ved andre arvelige sykdommer ofte tale om flere organsystemer enn det som første pasient presenterer. Ved hereditær non-polypøs colon cancer er det for eksempel høy risiko for endometriekreft hos kvinnelige mutasjonsbærere og de relevante kliniske kontroll-programmer må ta høyde for disse forhold. Ved for eksempel BRCA1 genet som er det viktigste gen ved bryst-/eggstokk-kreft finnes i Norge en hyppig mutasjon og mange andre sjeldne og mer private mutasjoner. Molekulærgenetiske undersøkelsesprogrammer må ta høyde for slike geografiske spesielle forhold. Som ved andre arvelige sykdommer bor alle biologiske beslektede familiemedlemmer sjelden rundt samme sykehus og det er behov for utveksling av kliniske og molekulærgenetiske opplysninger mellom involverete spesialister. Da cancer samlet er en svært hyppig sykdoms- og dødsårsak vil antallet av pasienter og familiemedlemmer som henvises til genetisk veiledning og utredning sannsynligvis øke drastisk i de nærmest kommende år. Dette vil innebære betydelig samarbeide med spesialister i onkologi, røntgen, kirurgi og gynekologiske kreftavdelinger.

 

Prenatal diagnostikk

Ved prenatal diagnostikk Avansert ultralyd-diagnostikk er et generelt tilbud til alle gravide i Norge og kan utover påvisning av gestasjonsalder, fosterleie og fosterets vitalitet også ofte påvist mer eller mindre alvorlige misdannelser hos barnet. Invasiv prenatal diagnostikk i form av fostervannsdiagnostikk tilbys i Norge til alle gravide over 38 år, samt til gravide hvor det er påvist stum kromosomavvik (balansert kromosomtranslokajon) hos en av foreldrene, påvist identifisert metabolsk sykdom hos et tidligere barn, påvist eller mistenkt bærertilstand for kjønnsbunden recessiv sykdom hos moren, samt medikamentell behandling for epilepsi hos moren som øker risikoen for neuralrørsdefekt. Enn videre tilbys kvinner i familier som tidligere har fått barn med kromosomavvik prenatal diagnostikk uansett om den medisinske gjentagelsesrisiko faktisk er forhøyet. Alle gravide som ønsker vurdering for prenatal diagnostikk blir veiledet på medisinsk genetisk avdeling. I tilfelle av høy risiko for avvik hos fosteret (både ved cytogenetisk avvik og monogen sykdom) kan det tilbys tidlig fosterdiagnostikk i form av morkakeprøve som tas rundt 10. uke på utvalgte større universitetsklinikker med derav følgende cytogenetisk og molekulærgenetisk undersøkelse av relevant fostermateriale. Ved prenatal diagnostikk gjennomgås ved veiledningen forut for beslutning om prøvetaking nøye muligheter og begrensninger i undersøkelsen og mulig implikasjon av eventuelt påvisning av avvik. Etter at prøven er tatt vil det være en svartid på mellom 1-3 uker avhengig av om det er tale om morkakeprøve eller fostervannsprøve og hvilke undersøkelser det er relevant å foreta. Risikoen for uønsket abort som bivirkning til selve prøvetakingen ligger rundt ½-1 ½ % for både morkakeprøve og fostervannsprøve.

Norge har ikke tilbud om serumscreening av gravide, såkalte trippeltester som foretas i 15. og 16. uke. På basis av den gravides alder og de målte serumverdier av tre hormoner, AFP, HCG og østriod beregnes den gravides risiko for å få et barn med Down syndrom, neuralnørsdefekt og utvalgte andre misdannelser. Såfremt slik analyse foretas må fyldig og sufficient informasjon gis til den gravide for å unngå unødig engstelse. Utviklingen innenfor andre områder av molekulærgenetisk og cytogenetisk genetikk har også implikasjoner for fremtidens prenatale diagnostikk. I forskningssammenheng utredes mulighetene for ved FISH-teknikk å undersøke for trisomi av utvalgte kromosomer ved å amplifisere føtale celler i mors blod, noe som ikke er praktisk rutinemessig tilgjengelig i Norge i dag.

 

GENTERAPI

Utviklingen i ny kunnskap fra det humane genomprosjekt har stor betydning for fremtidig genterapi. Pr i dag finnes forskjellige typer av genterapi og det forventes i fremtiden at en mer utbredt genterapi vil foregå i tett samarbeide med medisinsk genetikk. Sannsynligvis vil genterapi først bli utprøvet ved forskjellige typer kreft. De første års erfaringer med genterapi er foreløpig begrenset og det mangler fortsatt rapportering av dramatiske kliniske suksesser, men forventes at genterapi på et tidspunkt blir et realistisk behandlingsinitiativ på både genetiske og ikke genetiske sykdommer. Dette vil være en stor utfordring for helsesystemet.

 

ETIKK

Medisinsk genetikk har på mange måter vært den største etiske utfordring for helsesystem, leger og pasient i de seneste år. Det forventes at medisinsk genetisk kunnskap, diagnostikk og behandling vil få samme dramatiske betydning for utviklingen av helse-tilbudet som kunnskapen om mikrober og antibiotika fikk for behandling av banale infeksjoner. Hvor mange symptomer som diabetes mellitus og hypertensjon foreløpig betraktes som en sykdo m er det snarere tale om et symptom som ved "disseksjon" på genetisk basis av slike kompliserte fenotyper sannsynligvis vil føre til mange undertyper med svært forskjellig prognose, årsaker, og behandling.

Utøvelsen av faget medisinsk genetikk må bestandig foregå innenfor de rammer av etiske akseptable tiltak som samfunnet setter. I denne sammenheng har Norge valgt å ha løpende innspill på disse områder fra det Stortingsnedsatte Bioteknologinemda som både omhandler bioteknologi innenfor human medisin og innenfor landbruk og fiskeoppdrett. Enn videre har helsetilsynet valgt å hente råd hos et Fagråd for medisinsk bruk av bioteknologi til fortolkning og utøvelse av loven om medisinsk bruk av bioteknologi som i 1999 er under evaluering og mulig revisjon. Lov om medisinsk bruk av bioteknologi setter rammer for medisinsk genetisk virksomhet og forbyr for eksempel utveksling av genetisk informasjon til arbeidsgiver og forsikringsselskap i relasjon til presymptomatisk og prediktiv testing. Da de rammer som er nedfelt i lov om medisinsk bruk av bioteknologi ikke alltid er praktisk gjennomførbare, blandt andet fordi det i praksis kan være vanskelig å skille mellom diagnostisk og presymptomatisk situasjon, vil det fortsatt være mange grenseoverganger hvor firkantet regelsett i lovform uansett ikke kan være eneste ramme.

Det synes svært viktig før rutinemessig innførsel av ny molekylærgenetisk diagnostikk nøye å utprøve utsagnskraften av resultatet av slike molekylærgenetiske tester. For eksempel kjennes foreløpig ikke hyppigheten i Norge av mutasjoner i Connexin 26 genet som årsak til alvorlig hørenedsettelse. Det synes derfor prematurt å sette i gang med storskala neonatal screening i form av mutasjonsundersøkelse i connexin 26 genet for å fange opp behandlingskrevende hørenedsettelse. Imidlertid representerer disse fremskritt et viktig supplement til eksisterende audiologisk utredning av allerede diagnostisert høretap.

Når det gjelder etiske rammer for prenatal diagnostikk er det forskjellige synspunkter i samfunnet og mange fremholder at respekten for den enkelte families vurdering innenfor overordnede rammer må vektlegges meget tungt. Muligheten for prenatal diagnostikk og eventuelt selektivt svangerskapsavbrudd må dog aldri erstatte konstante forbedringer i habiliteringstiltak og koordinering av livsløpet for funksjons-hemmede. Det har ofte vært fremholdt at det er betydelig angst for noe slikt, mens den faktiske dokumentasjon for en forringelse av habilitering av funksjonshemmede ikke har kunnet fremvises. En aktiv debatt med innspill fra fagpersoner, pasientorganisasjoner, andre interesseorganisasjoner og involverte samfunnsborgere er helt nødvendig for en løpende justering av etisk forsvarlige rammer for slik virksomhet.